按下“重启键”：探索ES-SCLC一线免疫联合化疗治疗进展后进行免疫或化疗再挑战的潜在可行性

当前，PD-(L)1抑制剂联合化疗方案已成为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗，该联合模式较传统化疗方案使患者的生存获益取得显著提升。然而，大多数ES-SCLC患者在接受一线免疫联合化疗治疗后仍不可避免出现疾病进展。目前，ES-SCLC患者的后续治疗选择较为有限，仍以化疗单药为主，患者在接受进一步的化疗治疗后中位总生存期（OS）仅为4~5个月[1]，生存状况亟待改善。为进一步提升患者获益，研究者也在积极开展多种新模式/新型药物的后续治疗探索，其中一线免疫联合化疗治疗后进行免疫或化疗再挑战的治疗模式可能具有一定的应用潜力。基于此，本期内容将带您跟进相关研究进展。

IMfirs探索性分析：ES-SCLC一线化免联合治疗进展后进行免疫再挑战或可提升获益

IMfirst是一项在初治ES-SCLC患者中评估卡铂/顺铂+依托泊苷+阿替利珠单抗治疗的IIIb期单臂试验，此前已证实了该联合方案在西班牙真实世界中应用的有效性和安全性。但值得关注的是，接受免疫联合化疗一线治疗后出现疾病进展（PD）的ES-SCLC患者目前的后续治疗方案疗效仍较为有限且安全性欠佳，患者亟需更为有效的治疗选择。既往已有证据证实，对于疾病进展后临床状态良好的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，继续给予阿替利珠单抗治疗具有较好的获益风险比，但该模式在ES-SCLC患者中的研究探索较少涉及。基于此，IMFfirst研究对阿替利珠单抗应用于进展后ES-SCLC治疗再挑战进行了探索性分析[2]。

患者基于RECIST v1.1标准判定影像学进展后允许继续接受阿替利珠单抗治疗，但需满足以下条件：1）经研究者评估的临床获益证据；2）无因PD导致的ECOG PS评分下降；3）在方案允许的医疗干预情况下，关键解剖部位无肿瘤进展；4）患者书面同意推迟其他治疗。患者在出现进展后接受阿替利珠单抗治疗，需紧密关注并在6周内扫描复查防止症状恶化，若出现不可耐受的毒性、PD引起的临床状态减退以及影像学持续PD时应停止治疗[2]。

研究共纳入155例患者，中位随访时间为28.4个月。在118例PD患者中，34.7%未接受任何后续治疗（No-Tx），26.3%继续使用阿替利珠单抗作为进展后治疗（ATZ-TBP），39.0%接受其他治疗（other-tx）。数据显示，自开始治疗起ATZ-TBP组、Other-Tx组及No-Tx组三组的中位OS分别为14.3、12.6和7.3个月；ATZ-TBP组、Other-Tx组及No-Tx组三组PD后的中位OS分别为7.2、6.1和1.7个月（图1）；ATZ-TBP组PD前后的中位无进展生存期（PFS）分别为6.5个月和2.2个月。在安全性方面，与PD后相比，ATZ-TBP组患者PD前的治疗相关严重不良事件发生频率更高[2]。

图1. IMfirst研究探索性分析中首次PD后的OS分析

IMfirst研究的探索性分析提示，一线接受免疫联合化疗进行治疗的ES-SCLC患者疾病进展后继续进行阿替利珠单抗治疗展现出良好的有效性与安全性，且较后续接受其他治疗以及未进行任何治疗的患者在数值上表现更优。这提示对于疾病进展后临床状态良好的ES-SCLC患者进行免疫治疗再挑战可能具有一定前景。

回顾性分析：ES-SCLC一线化免联合治疗进展后进行CE再挑战展现出良好疗效

除进行免疫治疗再挑战外，2024 欧洲肺癌大会（ELCC）报告了一项评估一线免疫联合化疗后二线接受卡铂联合依托泊苷（CE方案）再挑战的回顾性研究[3]。既往有III期研究提示，对于一线接受铂类联合依托泊苷治疗且无铂间期（PFI）≥90天的复发SCLC患者，进行CE再挑战较拓扑替康可显著改善PFS（4.7个月 vs. 2.7个月；HR=0.57；P=0.0041）[4]。因此，该回顾性研究收集了2020年9月至2023年8月期间在9个欧洲中心进行CE再挑战的ES-SCLC病例，进一步探索了在免疫联合化疗一线治疗后出现疾病进展的患者继续进行CE治疗的有效性。

该研究共纳入93例患者。其中66例患者的PFI为3-6个月，27例患者的PFI＞6个月。有31例（33.3%）患者接受了胸部巩固放疗，20例（21.5%）患者接受了预防性脑放疗。疗效数据显示，ORR为59.1%；中位PFS为5个月（95%CI：4.3-5.7）；中位OS为7个月（95%CI：5.7-8.3）。值得关注的是，基于PFI分层（3-6个月 vs. >6个月）的PFS和OS数据均无明显差异，其中，PFI>6个月的中位OS在数值上略优，为8.7个月（95% CI 5.6- 11.8）；PFI 3-6个月的中位OS为6.7个月（95%Cl 6.0- 7.4）（图2）[3]。

图2. 基于PFI分层（3-6个月 vs. >6个月）的OS分析

该回顾性分析提示，对于一线接受免疫联合化疗治疗进展的ES-SCLC患者，当PFI＞3个月时，二线进行CE再挑战是一种有效的治疗选择，该研究结果与既往III期研究基于一线化疗方案开展的CE再挑战的研究结果相似。该治疗模式同样展现出一定的应用前景。

小结

基于以上研究可以发现，ES-SCLC患者在接受一线免疫联合化疗治疗疾病进展后，面对当前较为匮乏的后续治疗选择，在二线治疗中继续进行免疫单药或化疗治疗再挑战或可作为一种选择。但需注意，对于患者的体能状态要求以及患者对一线治疗是否敏感等因素均需考虑其中，因此，对于免疫或化疗二线治疗再挑战的应用尚需进行更多探索。

此外，除再挑战模式外，目前其他的众多新型探索也有望为ES-SCLC患者的后续治疗带来更为多元、更为有效的选择，包括免疫治疗联合抗血管生成药物、基于芦比替定的联合治疗方案、靶向DLL3的T细胞衔接器类药物以及双特异性抗体等等。相信在未来，随着更多治疗方案的涌入，ES-SCLC患者的二线及后线治疗终会迎来实质性突破。